Propo

https://www.julkari.fi/bitstream/handle/10024/134781/2%202017_46-47%20Immuunivasteen%20muuntajien%20haitat%20vaativat%20valppautta.pdf?sequence=1&isAllowed=y

Siru Mäkelä
LT, syöpätautien erikoislääkäri
HYKS, Syöpäkeskus

SIC! LÄÄKETIETOA FIMEASTA

Omaa immuunipuolustusta vahvistavat vasta-aineet ovat vakiintuneet osaksi monen syöpätyypin hoitoa. Hoidon haittana voi syntyä autoimmuunitulehdus, joka voi esiintyä missä tahansa elimessä tai kudoksessa. Haitat pyritään tunnistamaan viipymättä ja ne hoidetaan pääosin glukokortikoideilla, joiden annos ja antotapa valitaan haitan vaikeusasteen mukaisesti.

Omaa T-solupuolustusta vahvistavat vasta-aineet, niin sanotut immuunivasteen muuntajat CTLA-4-vasta-aine ipilimumabi ja
anti-PD-1-vasta-aineet nivolumabi ja pembrolitsumabi sekä niiden yhdistelmät, ovat lyhyessä ajassa lisänneet potilaiden elinaikaa useassa syöpätyypissä. Erityisen merkityksellistä on, että osalla potilaista hoidon hyöty säilyy kuukausia ja jopa vuosia.
Immuunivasteen muuntajat hyväksyttiin ensin levinneen melanooman
hoidoksi, minkä jälkeen anti-PD-1- vasta-aineet ovat nopeasti vakiintuneet Suomessa myös osaksi edenneen keuhkosyövän, munuaissyövän ja
Hodginin lymfooman hoitoa. On odotettavissa, että lähitulevaisuudessa
käyttö laajenee edelleen uusiin syöpätyyppeihin ja käyttöön tulee uusia
valmisteita sekä eri vasta-aineiden yhdistelmiä.
Haittavaikutuksena esiintyy autoimmuunitulehduksia
Tämän lääkeaineryhmän vakiintuminen osaksi rutiinihoitoa on tuonut mukanaan haittavaikutuskirjon, joka poikkeaa perinteisten syöpälääkkeiden haitoista. T-solujen aktivaatio voi syöpäsolujen lisäksi kohdistua myös normaalikudoksiin, jolloin hoidon haittana syntyy kudoksen autoimmuunitulehdus.
Kilpirauhasen toimintahäiriöitä, lihasja nivelkipuja, vitiligoa sekä ihottu –
maa nähdään etenkin anti-PD-1-vastaaineilla, kun taas suolitulehdusta, aivolisäketulehdusta ja kutinaa esiin tyypillisesti enemmän ipilimumabia käytettäessä. Yleistä voimattomuutta ja maksaongelmia esiintyy yhtälailla kummallakin hoidolla.
Kun käytetään ipilimumabin ja nivolumabin yhdistelmähoitoa, haittavaikutusten todennäköisyys kasvaa ja vaikeat haitat lisääntyvät. Haittojen esiintymisessä on eroa myös syöpätyyppien välillä. Tutkimuksissa
keuhkotulehduksen esiintyvyys on ollut suurinta keuhkosyöpäpotilailla,
kun taas vitiligoa ja suolitulehdusta esiintyy etenkin melanoomapotilailla.
Käytännössä autoimmuunitulehdus voi esiintyä missä tahansa elimessä
tai kudoksessa ja myös useassa samanaikaisesti. Merkittävän haasteen
muodostavat epätyypilliset ja harvinaiset haitat, ja usein haittavaikutuksen erottaminen syöpäsairauden aiheuttamista oireista on vaikeaa.
Vaikka immuunivälitteiset haittavaikutukset hoidon aikana ovat tavallisia, ne ovat valtaosin lieviä ja palautuvia. Vakava-asteisia haittoja esiintyy ipilimumabia käytettäessä noin 20–30 %:lla, anti-PD-1-vastaaineilla noin 10–15 %:lla ja näiden yhdistelmähoidolla noin 55 %:lla hoidetuista potilaista.
Haittavaikutukset voivat olla myös henkeä uhkaavia etenkin, jos niiden
toteaminen ja hoito viivästyvät. Toteutetuissa tutkimuksissa valtaosa
haitoista ilmaantui ensimmäisen puolen vuoden aikana, mutta autoimmuunihaitta voi ilmaantua vasta hoitojakson päätyttyä jopa useamman kuukauden kuluttua tai seuraavan syöpähoidon alkamisen jälkeen.
Vakavat haitat hoidetaan immuunivastetta vaimentamalla
Haittavaikutusten ilmaantumista ennustavia tekijöitä ei tunneta ja haittojen toteaminen perustuu potilaan voinnin, oiretilanteen ja verikoearvojen tiiviiseen seurantaan hoitavassa erikoissairaanhoidon yksikössä. Mikä
tahansa uusi poikkeavuus voinnissa, kliinisessä tutkimuksessa tai laboratorioarvoissa selvitetään ja arvioidaan ennen hoidon jatkamista. Lisäksi potilaita kannustetaan ottamaan yhteyttä heti hoitavaan yksikköön, jos vointi tai oiretilanne muuttuu.
Lieviä haittoja hoidetaan oireenmukaisesti. Vakavammat haitat vaativat
immuunivasteen hillitsemistä immunosuppressiivisilla lääkeaineilla,
ensisijaisesti glukokortikoideilla. Glukokortikoidiannos valitaan haitan
vaikeusasteen mukaan. Vakava haitta edellyttää hoidon aloitusta suonensisäisesti korkea-annoksisena, esimerkiksi metyyliprednisoloni 1–4 mg/kg/ vrk. Lievempiasteinen haitta voidaan hoitaa pienemmällä glukokortikoidiannoksella suun kautta otettuna. Jos aloitetulle glukokortikoidihoidolle ei saavuteta vastetta, voidaan käyttää
muuta immunosuppressiivista muuta immunosuppressiivista lääkitystä kuten  infiksimabia, mykofenolaatti mofetiilia, takrolimuusia tai siklosporiinia, takrolimuusia tai siklosporiinia. Haitan väistyttyä glukokortikoidihoito lopetetaan asteittain hyvin hitaasti annosta viikkojen kuluessa vähentäen. Yleisimpien haittojen hoitoa ohjaamaan on
kehitetty hoitoalgoritmit, jotka muodostavat pohjan haittojen hoidolle.
Haitan hoidoksi käynnistetyn glukokortikoidihoidon ei ole osoitettu
heikentävän immunologisen syöpähoidon tehoa.
Tieto haittavaikutusten laajasta kirjosta auttaa haitan tunnistamista
Vain harvoin haitat aiheuttavat palautumattomia muutoksia. Näistä tavallisin on kilpirauhasen toiminnan hiipuminen autoimmuunitulehduksen seurauksena. Pysyvänkin haitan kanssa potilaan vointi säilyy hyvänä,
kunhan potilaalle aloitetaan haitan hoidon lisäksi asianmukainen hormonikorvaushoito. Pitkäaikaishaitoista on toistaiseksi kertynyt tietoa
vain rajallisesti, koska seuranta-ajat ovat vielä varsin lyhyitä.
Haittavaikutuksen tunnistaminen ja nopea hoito ovat olennaisia potilaan selviytymisen kannalta. Hoidon turvallisen toteutuksen edellytyksenä onkin, että eri tilanteissa potilaan kohtaava terveydenhuoltohenkilökunta on tietoinen immuunivasteen muuntajien poikkeuksellisesta haittavaikutuskirjosta. •